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当下，免疫疗法能通过重新刺激T细胞的活性，提升它们的抗肿瘤效应来治疗癌症。该疗法已经帮助特定肿瘤类型患者延长了生存期，但由于免疫疗法持续性地刺激T细胞，T细胞会逐渐发展为功能性衰竭，限制它们进一步发挥抗肿瘤作用。这是免疫疗法现在所面临的一大挑战。

当T细胞衰竭发生时，多能前体T细胞会逐渐向终末端分化T细胞转变，而后者基本不会对免疫检查点抑制剂产生响应，这也是免疫疗法逐渐产生耐药的原因。科学家正试图破解T细胞衰竭的分子机制并进行干预，从而让 免疫疗法 能更持久地发挥作用。

图片来源：123RF

对此，来自美国圣裘德儿童研究医院的Caitlin Zebley博士认为，解决T细胞衰竭问题的答案可能就来自于癌症患者自身。她与同事分析了一个骨髓增生异常综合征（MDS）患者队列，他们主要关注了那些接受过抗PD-L1疗法且生存期最长的患者，有哪些特征使他们拥有了更强的抗 肿瘤 能力呢？

在最新的《科学》论文中，Zebley博士给出了结论，她发现这些生存期最长的患者有着一个共同特征， 他们的T细胞都出现了ASXL1基因突变。而通过模拟这一现象，人为地对T细胞的ASXL1基因进行干扰，就可以显著防止T细胞衰竭的发生，让小鼠长期保持对免疫检查点抑制剂的敏感程度。

▲敲除一些基因就能够帮助阻止T细胞衰竭（图片来源：参考资料[2]）

在实验中，作者重点探索了ASXL1基因的作用，他们在T细胞中敲除了ASXL1基因（ASXL1 KO T细胞），然后开始持续观察细胞的效应功能和自我更新能力。结果显示， 与野生型T细胞相比，ASXL1 KO T细胞不仅增殖更加活跃，并且保持了更高的干性特征。

在淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒（LCMV）感染的小鼠模型中，作者将这些改造后的T细胞输入到了小鼠体内，这些T细胞要长期面临抗原的刺激。在LCMV感染30天后，作者在小鼠的脾脏中仍然能获取大量具有干性特征的ASXL1 KO T细胞， 这些T细胞在面对抗原时仍然能表现出强大的效应功能。并且在更长的抗原刺激时间中，这些T细胞既能维持干性，也不会出现恶性增殖。

随后，研究者构建了一批 黑色素瘤 和 肺癌 小鼠模型，这些肿瘤通常具有很强的免疫抑制作用。他们同样向小鼠体内输入了ASXL1基因敲除的T细胞，并后续让部分小鼠接受了抗PD-L1治疗。首先来看，单独获得ASXL1 KO T细胞就足以帮助小鼠抗肿瘤，延长生存时间。而在抗PD-L1疗法加入后，肿瘤发展能进一步得到控制。与只有野生型T细胞的小鼠相比，具有ASXL1 KO T细胞的肿瘤小鼠可以更持久地响应免疫疗法，作者发现， ASXL1 KO T细胞在小鼠体内一年之后仍然能保持一小部分群体，避免T细胞衰竭并仍具有抗肿瘤特性。

研究的共同通讯作者Ben Youngblood博士指出，“ASXL1像一个调控T细胞终末分化的表观遗传检查点，而新研究的发现有望帮助我们研发和设计出更持久抗肿瘤的T细胞。”

值得一提的是，新研究同样发现DNMT3A 、TET2 缺失情况下，T细胞可以获得更强的增殖能力，并有效响应抗PD-L1疗法。目前，针对ASXL1 与TET2 的靶向研究都处于临床前阶段，而靶向DNMT3A 研究已经有一些临床阶段进展。

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    评论
    • 星光小精灵 2天前
      我已经离不开这个app了！
    • 甜蜜小公主 7天前
      这个app简直是垃圾，功能不实用，界面丑陋，浪费了我的时间和流量！
    • 爱人终究会碍人 2天前
      使用这个app的过程中遇到了一些bug，希望能够及时修复。
    • 烟燎 3天前
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    • 就算累了也要坚持 8天前
      使用这个app的过程中出现了一些闪退的情况，希望能够解决这个问题。
    • 快乐小精灵 3天前
      软件很容易操作，太方便了
    • 甜心女孩 6天前
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    • 人间失格 4天前
      功能简单到不能再简单了，几乎没有任何实用价值，纯粹是个摆设！
    • 办案中的江停 2天前
      真的很方便，必备工具！
    • 江山与你 5天前
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